关于骨质疏松定量超声诊断技术亟待厘清、纠正的若干基.....

                                  关于骨质疏松定量超声诊断技术亟待厘清、纠正的若干基本概念和专业术语


                                                                  牛凤岐  张迪  朱承纲  程洋

                                                                    (中国科学院声学研究所)

1  序言

      随着老龄化社会的到来，骨质疏松诊断和骨折风险预报日益成为社会公众尤其是老年人群强烈关注的问题，相关医疗器械也因此成为研发制造、临床应用和法治监管的热点之一，已有多种产品用于骨质临床诊断、筛查，其中普及程度最高的，一个是双能X射线吸收仪(dual energy X-ray absorptionmetry，DXA)，另一个是定量超声(quantitative ultrasound，QUS)测骨仪器。前者已由世界卫生组织(WHO)专家组建议了针对绝经后女性白种人骨质疏松诊断的分界标准(criteria)，而后者由于原理更为科学，且具有价格低、轻巧便携和无电离辐射之忧，因而逐渐从用于群体筛查发展为筛查、诊断兼做，并被认为有望替代前者。

      从上世纪80年代问世至今，骨骼QUS仪器已有30多年历史，国内临床所用从进口到国产也已有十几年之久，然而由于种种原因，国内外，尤其是国内，在产品名称、检测参数、派生参数、声学特性参数与骨矿密度(bone mineral density，BMD)相关性认知、性能表征与检验等几乎所有方面，都存在着严重的误读，而且这些误读几乎都属于基本概念、基本原理层面，已经并将继续妨碍其科学、健康发展，故特予指出，希望有关部门、界别和人士予以关注。

2  产品名称

      医疗器械是直接关涉公众身体健康和生命安全的特殊商品和用品。为确保其被准确识别和正确使用，国家《医疗器械监督管理条例》第二十六条规定：“医疗器械应当使用通用名称”；《医疗器械通用名称命名规则》第三条明确规定：“医疗器械通用名称应当符合国家有关法律、法规的规定，科学、明确，与产品的真实属性相一致。”

      对于QUS测骨仪器，美国食品与药物管理局(FDA)医疗器械分类和命名文件21CFR-892-1180条款规定的通用名称是“bone sonometer”，即“骨骼超声测量仪”或“超声测骨仪”，定义是“向人体内发射超声能量，测量骨骼的声学特性，以指示其健康状况和骨折风险的仪器”。而对DXA之类产品，21CFR-892-1170条款规定的通用名称是“bone densitometer”即“骨密度仪”，定义是“为了医学目的，以X射线或伽马射线透过骨及毗邻组织，测量骨矿密度(bone mineral density，BMD)或骨矿含量的仪器”。QUS测骨仪器既不测量也不导出BMD，称为“超声骨密度仪”显然有违上述规定。

3  骨质疏松、骨折及其物理实质

      1991年和1993年，为试图廓清骨质疏松的临床界定，由美国国家骨质疏松基金会、美国国家卫生学会、欧洲骨质疏松及骨病基金会共同发起举办了两次“建立共识研讨会”。1991年研讨会提出，1993年研讨会小作改动之后，会议一致同意的骨质疏松定义是：“以低骨(质)量(mass)和骨组织微建筑退化，从而导致骨脆性加重和易发生骨折为特征的全身性骨病。”骨折，即骨骼所受外力超过其抗耐强度导致局部或整体断裂的现象。骨质疏松与骨折的关联，在于它使骨骼强度降低，故整体上是一个材料力学或生物力学问题。

4  DXA的测量参数和WHO的骨质疏松诊断“标准”

4.1 DXA的测量参数

      “矿物”原本指“地壳中存在的自然化合物和少数自然元素”，但国外相关领域却将骨骼中所含的低结晶度碳酸化羟基磷酸钙称为“骨矿”，而所称“骨矿密度”，也不是单位体积骨骼中包含的质量，而是垂直于X射线方向上每单位面积对应的“骨矿”质量(mass)。由于制造商和一些机构、人士的误导，“骨矿密度”又被简化成了“骨密度(bone density)”，造成了严重的概念错讹和混乱。

4.2 WHO的骨质疏松诊断“标准”

      1994年，WHO邀请骨质疏松领域16位国际著名专家组成的“研究小组”推荐了一个基于指定水平BMD，专门针对绝经后女性白种人的骨质疏松诊断划界标准(criteria)。具体做法是：采集年轻(20岁至39岁)、健康女性白种人的BMD数据，经统计处理获得其平均值和标准偏差(SD)，存入数据库；在临床诊断中，首先以患者的检测结果减去库存平均值，然后以差值除以SD值，所得之商称为T指数，

      依据具体患者的T指数，将其骨骼健康状况按表1所列分类：



                                                       表1 WHO的女性白种人骨质疏松诊断分界标准

                                               诊断分类                                               诊断阈值(切割点)
                                             
                                                 正常                                                          T≥-1SD

                                         骨稀或称低骨量                                           -1SD＞T＞-2.5SD

                                              骨质疏松                                                    -2.5SD≥T

                                    严重或确定的骨质疏松                                 -2.5SD≥T，并伴有脆性骨折



      WHO研究小组赞同前面所述的骨质疏松定义，但承认：他们建议的骨质疏松诊断标准并未包括对骨骼微细建筑退化因素的影响。如前所述，骨质疏松之所以导致骨折，是因为它使骨骼的机械强度降低。骨强度取决于骨骼质量(mass)和结构二者，但WHO的诊断标准不仅未考虑骨骼结构因素，且对组成也仅考虑了无机相，与骨质疏松定义严重错位。再者，WHO研究小组建议的，只是一组按照T指数划分骨骼健康状况的界线、切割点(criteria)，并不是可以套用于任何种族、民族、性别人群和检查部位的“标准(standard)”，更不是用作仲裁的“金标准(gold standard)”。2008年，在进一步研究和争论之后，WHO公布了修订后的低骨量描述用语和骨质疏松评估办法，其中除BMD之外还要配以选定的骨折风险因子及身高、体重等，但与骨质疏松定义错位的原理性缺陷依然存在。

5 QUS的测量参数、派生参数及与BMD相关性

      现今流行的QUS仪器按照测量部位和骨骼特点分为两种。一种是以足跟为耦合部位，以典型松质骨——跟骨为测量对象的机型，可简称为“松质骨机”，并有湿式(水耦合)和干式(耦合垫＋耦合剂耦合)之分，以干式居多。另一种是以前臂、小腿为耦合部位，以典型皮质骨——桡骨、胫骨为测量对象的机型，可简称为“皮质骨机”。其中，松质骨机有的只测声速(speed of sound，SOS)，有的只测宽带超声衰减(broadband ultrasound attenuation，BUA)，有的二者都测；皮质骨机只测声速。

5.1关于声速

5.1.1相速和群速

      由于媒质特性和测量所用超声波型的不同，所测声速有相速和群速之分。相速即波形上某指定相位点传播的速度，群速即脉冲包络峰值传播的速度。以散射衰减为主者，声速随超声波频率的升高而降低，称为负频散媒质；以吸收衰减为主者，声速随频率升高而升高，称为正频散媒质。非频散媒质没有相速、群速之分。骨是典型的负频散媒质，松质骨机又大多采用尖脉冲超声信号，故所测声速大多是群速。

5.1.2松质骨机的声速测量

      松质骨机设计、制造的目的，原本是为测量跟骨声速。但足跟是由跟骨及其外包软组织构成的，由于现行产品大多不具备软组织修正功能，故实际给出的并不是跟骨声速，而是足跟总厚度除以超声波传播时间的商值。松质骨机通常采用中心频率为数百kHz的宽带脉冲信号。在频带的高端，测得的当是纵波波度；在频带的低端，则可能因跟骨横向尺寸小于10个波长而进入向拉伸波波速转变的几何频散区。再者，“湿式”机型计算声速时假定足跟厚度为常数，也有违科学合理性。

5.1.3皮质骨机的声速测量

      皮质骨机一律采用发射、接收换能器装入同一外壳的“一体式探头”。发射声束斜向进入长骨外覆软组织，然后进入长骨皮质层，由于临界角原理变为沿长骨轴向传播，然后由与发射换能器斜向对称安装的接收换能器接收。该方法采用的计时标记有阈值、最大值、过零点三种。研究表明，当皮质层厚度大于测量频率(通常为1.25MHz)下的1个波长时，得到的是长骨轴向的纵波声速，但具体数值必然因计时标记而不同，是不同于经典声学概念的。

5.2关于BUA

5.2.1 BUA概念的原形和失误

      利用跟骨的声衰减参数评估骨质疏松，是上世纪80年代由英国Hull大学C.Langton提出的，在其国内被评为“英国大学做出的改变世界的100项发现和发展之一”。其立论的基本依据是：研究发现，在200kHz至600kHz频段，跟骨声衰减系数与频率成近似直线正比关系(approximately linearly proportional to frequency)，该直线的斜率称为声衰减系数斜率，单位为dB/(cm·MHz)。然而，Langton著述中一再列出的，由整个足跟的水中插入损失计算跟骨声衰减系数斜率的公式，包含有原则性错讹：在忽略水-软组织界面的反射损失和软组织中声衰减的前提下，本应在插入损失减去软组织与跟骨界面的反射损失之后，以差值除以跟骨厚度，却被写成了先除后减，且遗错至今。

5.2.2产业-医学界所作的简化改造

      Langton的研究结果很快被医疗器械制造商、临床医生接受和采用，但被做了重要改动：不再将跟骨的声衰减量除以厚度，于是“声衰减系数斜率”变成了“声衰减斜率”，单位为dB/MHz，并被改称为属于行业术语的“宽带超声衰减(BUA)”，而BUA除以跟骨厚度所得结果称为“归一化BUA(normalized BUA，nBUA)”，实质是回到声衰减系数斜率。

5.2.3现行产品和临床实践中的概念误读

      按照对临床测量实践的严格论述，足跟的水中插入损失是由4部分构成的，即水与软组织之间两个界面的反射损失、软组织与跟骨之间两个界面的反射损失、两层软组织中的声衰减和跟骨中的声衰减。即使按照Langton的简化处理方案，忽略水与软组织界面的反射损失和软组织中的声衰减，但软组织与跟骨界面的反射损失是不应忽略的。然而，在几乎所有现行产品中，几乎都不作此修正。因此，当今所称的跟骨“BUA”，无论是干式还是湿式机型，实际上都是将以水为参考媒质的整个足跟的插入损失与频率关系数据回归求得，并非严格意义上的衰减参数。

      文献调研还发现，在由实测数据求取BUA的过程中，还有两项普遍存在的错讹：一是违背Langton的原始定义，将衰减(实为插入损失)与频率之间过直角坐标系原点的直线拟合(零截距)改成了最小二乘法拟合(非零截距)；二是在缺乏足够证据的情况下，将频率范围上限由600kHz扩展至1MHz甚至更高。



5.3 QUS仪器的派生参数及声学量与BMD的相关性

5.3.1媒质声学特性与力学特性参数之间关系的经典理论

      如前所述，骨折是一个典型的材料力学问题。描述材料力学特性的最重要参数是弹性模量和机械强度。机械强度测量是破坏性过程，不可能在人体上实施。弹性模量的测量，在缺乏平整界面和硬软组织混杂的人体上也难以进行。然而幸运的是，依据经典力学和经典声学理论，弹性模量等于媒质质量密度与声速平方的乘积。在考虑和测量骨骼声衰减参数的情况下，声速和模量都变成复数。如此，即使在骨骼质量密度尚无法测量和估算的目前条件下，只要测得了某一频率为时的相速和衰减系数，即可利用复数声速或其平方的模(绝对值)建立数据库和施行骨质疏松的临床诊断。在采用宽带超声脉冲的条件下，由此获得的将是跟骨复数声速或其平方的模随频率变化的谱。由于不再采用BUA，声衰减参数随频率变化的规律是否直线已无关紧要。

      Langton早就意识到了声学量与力学量的关联，1997年发表的文章中还给出了声速与密度、弹性模量之间的关系式，但同时又称“与声速相反，松质骨的超声衰减与力学特性之间尚未建立起理论关系”，则是一个严重的误解。事实上，早在Langton该文发表之前30多年，联系复数声速和复数模量的关系式就已经出现在权威著述中。

5.3.2骨骼声速、衰减参数与BMD的相关性

      Langton早在1997年的述评中就明确指出：“虽然骨质疏松是由复杂的、至今不完全明了的一系列生理和生物化学过程导致的，但临床表现(骨折和形变)则是纯力学的”，“当今普遍一致的认识是，超声和DXA测量的是骨骼的不同方面，不要指望二者之间高度相关，简单的线性回归不是将两种模式联系起来的合适办法，对于有人由BUA预报BMD的做法未获成功不必惊奇。”美国骨质疏松学会2001年发布的“定量超声用于骨质疏松处置的立场声明”中，“关键建议”第一条明白宣告：“定量超声(QUS)不直接测量骨矿含量或密度，不能用于诊断当今依照骨矿含量(BMC)或骨矿密度(BMD)界定的骨质疏松症”。美国FDA关于骨骼超声测量仪的定义中，明确告知是将声学特性参数直接用于标示骨骼健康状况和骨折风险，丝毫没有再“绕道”BMD的意思。因此，国内外当今常见的，在QUS仪器测得声速、衰减参数之后，还要与DXA所测BMD相关、靠拢，依据相关系数高低予以评价，确认其可信度的思路、做法都是有悖逻辑的。

5.3.3松质骨机现行产品的派生参数

      如前所述，DXA是以临床测得的患者BMD直接与库存数据比较得出诊断结论。依此为参考，只测声速或只测BUA的QUS产品，均以所测参数建库和进行临床诊断；但对声速、BUA均测的机型，由于不了解媒质声学量与力学量关系的经典理论，Jaworski和Sundberg等将SOS和BUA线性相加形成的所谓“劲度指数”SI，Magkos等如此得到的所谓“定量超声指数”QUI，既不是声学、力学学科中固有的，也不是依据科学概念、基本逻辑的数学推演导出的，而只是连量纲都不顾，没有任何物理意义的简单拼凑。

      更为重要的是，从根本上说，既然骨质疏松和骨折属于力学问题，将所测声速、衰减参数直接用于骨健康状况评价和骨折预报同样是不恰当的。其原因，一方面是两个参数如何整合，另一方面是声学量虽与力学量相关，但并不等于力学量。

6 产品性能表征与质量保证检测

      QUS仪器属于超声诊断设备，应该制定相应的产品标准。其中，安全性方面已经有通用和专用安全标准，性能要求方面，美国FDA制定的《Ⅱ类产品特殊管控指导文件：骨超声测量仪—针对产业界和FDA工作人员的导则(Class II special controls guidance document：bone sonometers-guidance for industry and FDA staff)》可供参考。其中规定的性能要求，一个是准确度，另一个是以变异系数表示的精密度。产品质量检验和临床使用中维护、校验所用的物质技术手段，针对松质骨的为性能适当的聚氨酯橡胶长方块，针对皮质骨的为有机玻璃或铜制长方条，它们虽常被称为体模(phantom)，但因这些材料尚达不到超声仿骨(ultrasonically bone-mimicking)水平，实际上均属于试件(test object)。

      需要说明的是，限于这类产品的发展水平，目前只能就声速、衰减参数测量结果的精度(复现性)作出统一规定，而准确度尚不能像二维灰阶成像中的几何尺寸、彩色血流成像中的血流速度那样，与体模的已知量值比较，做统一的准确度要求，而只能就多个已知声速、衰减参数量值要求其单调、线性。.